Alternativas aos carbapenêmicos no tratamento de infecções por bactérias produtoras de ESBL

O que os estudos mais recentes revelam sobre novas estratégias para o tratamento de infecções por ESBL e a preservação dos carbapenêmicos

A evolução dos antimicrobianos representa um dos maiores avanços da história da medicina. Em menos de um século, infecções outrora fatais foram transformadas em condições tratáveis no ambiente hospitalar. No entanto, o uso crescente desses medicamentos trouxe um dos desafios mais complexos da prática médica atual: a resistência bacteriana e o surgimento de patógenos multirresistentes.

Nesse cenário, o tratamento de infecções por ESBL tornou-se uma das principais preocupações da infectologia moderna. As enterobactérias produtoras de ESBL (beta-lactamases de espectro estendido), como Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae, estão associadas a infecções graves e frequentemente exigem o uso de carbapenêmicos, considerados atualmente a principal opção terapêutica para muitos casos.

O grande dilema atual reside no fato de que o uso excessivo dos carbapenêmicos aumenta a pressão seletiva sobre as bactérias, favorecendo o surgimento de mecanismos de resistência ainda mais complexos. Romper esse ciclo e encontrar estratégias seguras para preservar essas drogas de reserva é um dos principais focos da comunidade científica global.

O resultado do estudo MERINO

Para compreender a relevância das pesquisas atuais, é preciso olhar para o estudo que moldou grande parte das condutas terapêuticas recentes para infecções por bactérias produtoras de ESBL.

Em 2018, a publicação do estudo MERINO no Journal of the American Medical Association (JAMA) funcionou como um verdadeiro divisor de águas para os profissionais de saúde.

O objetivo do estudo era avaliar uma estratégia de preservação dos carbapenêmicos: verificar se a combinação Piperacilina-Tazobactam (popularmente conhecida como Tazocin®) apresentaria não inferioridade em relação ao Meropenem no tratamento de bacteremias causadas por E. coli ou Klebsiella pneumoniae resistentes à Ceftriaxona, em sua maioria produtoras de ESBL.

O desfecho clínico surpreendeu negativamente a comunidade médica.

O estudo foi encerrado antes do recrutamento previsto após análises interinas indicarem baixa probabilidade de demonstrar a não inferioridade da Piperacilina-Tazobactam em relação ao Meropenem. Além disso, observou-se maior mortalidade entre os pacientes tratados com Piperacilina-Tazobactam.

Diante desses resultados, os principais guidelines internacionais passaram a recomendar os carbapenêmicos como tratamento preferencial para infecções invasivas causadas por enterobactérias produtoras de ESBL.

Essa mudança provocou aumento importante do consumo de Meropenem e Ertapenem na prática clínica, intensificando a preocupação com o surgimento de enterobactérias resistentes aos carbapenêmicos.

As novas descobertas com o estudo PeterPen

Buscando responder às dúvidas que permaneceram após o MERINO, pesquisadores desenvolveram o estudo PeterPen, conduzido em centros hospitalares de Israel e do Canadá.

O estudo voltou a comparar Piperacilina-Tazobactam e Meropenem em infecções graves causadas por enterobactérias produtoras de ESBL, mas incorporando conceitos mais avançados de farmacocinética e farmacodinâmica (PK/PD).

Como os beta-lactâmicos são antibióticos tempo-dependentes, ou seja, sua eficácia depende do tempo em que a concentração do fármaco permanece acima da concentração inibitória mínima (CIM) da bactéria — o protocolo adotou a estratégia de infusão prolongada da Piperacilina-Tazobactam para otimizar a exposição bacteriana ao antibiótico.

Resultados preliminares apresentados em eventos científicos sugerem que essa estratégia pode alcançar desfechos clínicos comparáveis aos observados com Meropenem em determinados cenários. Entretanto, os resultados definitivos ainda aguardam publicação completa e revisão por pares.

Vale destacar que as discussões geradas após o MERINO não se limitaram ao tempo de infusão. Análises subsequentes apontaram que fatores microbiológicos adicionais, como diferenças nos perfis de suscetibilidade bacteriana, mecanismos complementares de resistência e limitações relacionadas à caracterização laboratorial dos isolados, também podem ter contribuído para os resultados observados.

Ainda assim, os dados disponíveis reacendem a discussão sobre o papel da Piperacilina-Tazobactam em situações cuidadosamente selecionadas, dentro das estratégias de preservação dos Carbapenêmicos.

Estudo START e a promessa da Temocilina

Paralelamente, o estudo START investigou a eficácia da Temocilina em comparação aos carbapenêmicos no tratamento de infecções urinárias bacterêmicas causadas por enterobactérias produtoras de ESBL.

A Temocilina é um beta-lactâmico derivado da Ticarcilina que apresenta elevada estabilidade frente a diversas enzimas ESBL e AmpC. Seu espectro mais direcionado para enterobactérias desperta interesse como alternativa potencial dentro das estratégias de stewardship antimicrobiano e preservação dos carbapenêmicos.

Resultados preliminares sugerem desempenho clínico semelhante ao dos carbapenêmicos em pacientes selecionados. No entanto, a interpretação definitiva desses achados dependerá da publicação completa dos resultados e de sua futura incorporação às diretrizes clínicas.

Embora a molécula ainda não esteja disponível no Brasil, os dados reforçam a viabilidade de utilizar antibióticos mais direcionados para reduzir a dependência dos carbapenêmicos sem comprometer a eficácia terapêutica.

O olhar clínico e as perspectivas para a infectologia

As limitações metodológicas observadas nos estudos anteriores reforçam a necessidade de monitoramento laboratorial minucioso e da implementação de programas estruturados de stewardship antimicrobiano nos hospitais.

Embora os novos dados ainda não tenham alterado formalmente os protocolos de tratamento de infecções por ESBL, eles apontam para uma perspectiva promissora: um modelo baseado na personalização de doses, na otimização dos tempos de infusão e na utilização mais racional dos antimicrobianos disponíveis.

O futuro do tratamento de infecções por bactérias produtoras de ESBL provavelmente dependerá não apenas do desenvolvimento de novos antibióticos, mas também da capacidade de utilizar de forma mais inteligente e sustentável os recursos terapêuticos já existentes.